Lúc này, Pháp tăng cường đồn trú dọc tuyến đường số 4 với lực lượng hơn 12.000 người, gồm 10 tiểu đoàn cơ động Âu - Phi, 1 tiểu đoàn và 9 đại đội lính Việt cùng 4 đại đội công binh, 4 đại đội cơ giới, 27 khẩu pháo lớn, 8 máy bay. Trong khi đó, Việt Minh huy động quân chính quy, cùng dân quân du kích, dân công... khoảng 29.500 người do Đại tướng Võ Nguyên Giáp chỉ huy, Thiếu tướng Hoàng Văn Thái làm Tham mưu trưởng. Sáng 16-9-1950, Việt Minh cho pháo kích vào cứ điểm Đông Khê. Ngay trong ngày đầu ra trận, các đồn Yên Ngựa, Thìa Khóa, Pò Đình, Pò Hầu... lần lượt bị bộ đội Việt Minh đánh chiếm. Quân Pháp ra sức chống cự với yểm trợ tối đa của không quân nhưng đến ngày 18-9, tức sau 54 giờ chiến đấu, quân ta hoàn toàn làm chủ cứ điểm Đông Khê.
Sau khi Đông Khê thất thủ, Pháp điều quân từ Lạng Sơn, Cao Bằng và Thái Nguyên tổ chức tái chiếm. Ngày 21-9-1950, Việt Minh mở đợt tấn công lần thứ 2 của chiến dịch đánh tan các cánh quân tái chiếm Đông Khê buộc Pháp phải rút khỏi Cao Bằng. Chiều 1-10-1950, Bộ chỉ huy chiến dịch giao nhiệm vụ cho các đơn vị tập trung đánh địch không cho chúng hội quân tại Thất Khê. Các binh đoàn quân Pháp bị bộ đội Việt Minh vây đánh khắp nơi, các tiểu đoàn dù vừa chạm đất cũng bị quân ta nổ súng tấn công gây nhiều thiệt hại. Ngày 9-10-1950, khi tiếng súng của đợt tấn công thứ 3 vừa vang lên, quân Pháp rơi vào cảnh hoảng loạn buộc phải bỏ lại toàn bộ vũ khí để tháo chạy khỏi Thất Khê. 4 ngày sau khi Thất Khê thất thủ, quân Pháp tại Na Chàm cũng bị Việt Minh tiêu diệt sau 1 tuần bị tấn công.... Chiến dịch biên giới kết thúc trước kế hoạch đã định với sự thất bại hoàn toàn của quân Pháp, trong đó có 8.300 người chết, mất tích và bị thương. Tổn thất này được đánh giá là lớn nhất trong lịch sử chiến tranh xâm lược thuộc địa của đế quốc Pháp từ trước đến nay.
Các nhà nghiên cứu lịch sử đánh giá, chiến dịch biên giới đã làm phá sản chiến lược Siết chặt vòng vây đối với Căn cứ Việt Bắc của Pháp và làm cho họ bị mất quyền chủ động trên chiến trường cũng như các hoạt động về ngoại giao, chính trị. Ngược lại, sau chiến dịch biên giới, Quân đội nhân dân Việt Nam ngày càng trưởng thành và bắt đầu chủ động tổ chức mở các chiến dịch quân sự lớn trên phạm vi bán đảo Đông Dương đẩy quân Pháp vào hướng bị động, bất lợi. Đặc biệt, chiến thắng tại Chiến dịch biên giới Thu Đông năm 1950 đã khai thông biên giới Việt - Trung và nối liền Căn cứ Việt Bắc đến các nước xã hội chủ nghĩa ở Bắc Á và châu Âu, mở ra một thời kỳ mới cho cách mạng Việt Nam.